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| Los sistemas de liberación modificada de fármacos |
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Dra. María Veronica Ramírez Rigo
En el diseño de los sistemas de liberación modificada se utilizan diferentes estrategias dirigidas a optimizar la seguridad y eficacia de los tratamientos farmacoterapéuticos, simplificando la posología y/o disminuyendo los efectos adversos que puede presentar la terapia convencional. La patente de Israel Lipowski publicada en 1940 puede ser considerada como el trabajo más antiguo en el área de las formas farmacéuticas de liberación modificada de fármacos (FLM) (Lipowski, 1940). En la misma, se desarrolló un método para obtener pellets recubiertos para liberación retardada de fármacos. Desde entonces, se ha adquirido experiencia en el área, que se evidencia en las numerosas estrategias que se conocen para optimizar los niveles de fármaco en el organismo (Chang y Robinson, 1990) y en la disponibilidad de medicamentos basados en estas estrategias aprobados para el tratamiento de diferentes enfermedades (Anmat, 2010, USP 30, 2007). La Farmacopea de los Estados Unidos (USP 30, 2007) describe a las FLM como: “aquellas en las cuales se eligen las características de la liberación en el curso del tiempo y/o en la localización para lograr objetivos terapéuticos o de conveniencia que no ofrecen las formas farmacéuticas convencionales”. La ubicación espacial se relaciona con la orientación del fármaco hacia un órgano o tejido específico, mientras que el suministro temporal hace referencia al control de la velocidad con la que se hace llegar al tejido blanco. En otras palabras, una forma farmacéutica convencional, por ejemplo, una cápsula de gelatina rígida o un comprimido, al ser ingeridos, liberan el principio activo en el tracto gastrointestinal en un tiempo corto. Si se cambia la velocidad, el lugar o el momento de liberación del fármaco una vez administrada la forma farmacéutica, para lograr ventajas terapéuticas o comodidad en la administración, entonces nos encontramos ante una FLM (Lastres García, 2002). La misma terminología es utilizada por la Unión Europea, en tanto que la agencia sanitaria de Estados Unidos, la Food and Drug Administration, utiliza el término "liberación controlada" para referirse a las FLM. Las FLM se diferencian en aquellas de liberación extendida y otras de liberación retardada (Ansel et al., 2005, USP 30, 2007). - Formas farmacéuticas de liberación extendida o prolongada: La USP 30 las define como: “una forma que permite al menos una reducción a la mitad en la frecuencia de administración respecto de las formas farmacéuticas convencionales”. Permiten una reducción en la frecuencia, disminuyendo la velocidad de liberación del fármaco o el tiempo de tránsito de la forma farmacéutica a través del tracto gastrointestinal. Son diseñadas para alcanzar y mantener en el tiempo niveles óptimos del principio activo sanguíneos o tisulares. - Formas farmacéuticas de liberación retardada. USP 30 las define de la siguiente manera: “forma farmacéutica que libera los principios activos a un determinado tiempo que es diferente al de aquellas que lo liberan inmediatamente después de la administración”. La demora puede estar basada en el tiempo o en la influencia de las condiciones del entorno, como por ejemplo: el pH gastrointestinal, la presencia de enzimas, etc. Generalmente, son cápsulas, comprimidos o sistemas particulados con recubrimiento entérico, diseñados para pasar inalterados por el estómago y luego liberar el principio activo en el tracto intestinal. Además, se puede considerar un tercer tipo de FLM: - Formas farmacéuticas de liberación sitio específica: Son las formas farmacéuticas donde el fármaco es dirigido a una determinada localización biológica (Chiao y Robinson, 1998). La investigación en Tecnología Farmacéutica también contempla la posibilidad de dirigir al principio activo hacia el tejido u órgano diana, evitando la indiscriminada distribución tisular que sufren los fármacos en una terapia sistémica convencional. Esta distribución no selectiva es responsable de provocar efectos colaterales adversos. Una de las estrategias propuestas para conseguir vectorizar al fármaco y dirigirlo hacia el tejido, órgano o incluso célula diana, es el empleo de transportadores de fármacos, es decir, el uso de determinadas sustancias (excipientes) que lleven directamente el principio activo al lugar de acción de forma selectiva y mayoritaria (Suñe Negre, 2002). Entre los numerosos sistemas transportadores investigados actualmente, los que suscitan mayor interés son los liposomas, nanoesferas y nanocápsulas (Crommelin y Schreier, 1994, Kreuter, 1994, Mainardes y Silva, 2004, Kaparissides et al., 2006). Las ventajas y desventajas terapéuticas de las FLM respecto de las formas farmacéuticas convencionales están muy bien documentadas en la literatura farmacéutica y se resumen en la tabla 1 (Chang y Robinson, 1990, Collet y Moreton, 2002, Berrozpe y Ferrer, 1997). Tabla 1: Potenciales ventajas y limitaciones de los sistemas de liberación modificada de fármacos.
Se disponen de FLM para las diferentes vías de suministro, pero las destinadas a la vía oral son las más estudiadas (Colombo et al., 2009, Kshirsagar, 2000, Rathbone et al., 2007, Sáez et al., 2003). Existen diferentes criterios para clasificarlas según la vía de suministro, el mecanismo de liberación o de acuerdo con el sistema tecnológico utilizado (Laza Loaces et al., 2001). Según este último criterio, los principales sistemas pueden dividirse en: monolíticos o matriciales, sistemas reservorio o controlados por membranas, de bomba osmótica y de intercambio iónico. A continuación se describen sus principales características: a. Sistemas monolíticos o matriciales En los sistemas matriciales el fármaco se encuentra disperso homogéneamente en una matriz polimérica (Sáez et al., 2004, Varma et al., 2004). Pueden dividirse en dos grupos según la naturaleza del polímero que forma parte de la matriz (Collet y Moreton, 2002): matrices coloidales hidrofílicas y matrices lipídicas/poliméricas insolubles. a.i- Matrices coloidales hidrofílicas: son aquellas en las que el fármaco se encuentra disperso en una matriz polimérica soluble. En contacto con el agua los componentes hidrofílicos (derivados de celulosa, alcohol polivinilico, gelatina, goma xantan, carbomer, etc.) se hinchan y forman una capa hidratada (hidrogel). A partir de su formación, la capa hidrogel controla la difusión de agua hacia el interior y la difusión del fármaco, que previamente debe mojarse y disolverse, hacia el exterior de la matriz. Paralelamente, la zona más externa de la capa hidrogel puede erosionarse y la velocidad de erosión depende de la naturaleza del polímero. Por lo tanto, la velocidad de liberación del fármaco desde estos sistemas es controlada por los procesos de difusión y erosión y puede modularse, por ejemplo, mediante una selección adecuada de mezcla de polímeros. a.ii- Matrices lipídicas y matrices poliméricas insolubles: Éstas se caracterizan por estar constituidas por un esqueleto poroso inerte e insoluble (grasas, ceras, polímeros insolubles) que lleva incorporado el principio activo y -si es necesario- sustancias solubles en agua (por ejemplo, cloruro de sodio) que al disolverse, forman canales dentro de la matriz. El principio activo se libera por difusión a través de la malla de capilares formados entre las partículas del polímero. La liberación del fármaco puede ser modificada por cambios en la porosidad y tortuosidad de la matriz. Se puede mencionar como ejemplos de materiales que se utilizan para el desarrollo de estos sistemas a: cetilmetacrilato, cloruro de polivinilo, polietileno, carnauba, triestearato de glicerilo. Una descripción más detallada de los sistemas matriciales puede encontrarse en la referencia: Varma et al., 2004.
b. Sistemas reservorio o de liberación controlada por una membrana. La parte del sistema que modifica la velocidad de liberación es una membrana a través de la cual el fármaco puede difundir (Berrozpe y Ferrer, 1997, Harris y Ghebre-Sellassie, 1997). Esta membrana debe volverse permeable para permitir la salida del fármaco por ejemplo, por hidratación con fluidos del tracto gastrointestinal. Cabe aclarar que las membranas poliméricas no están diseñadas para hincharse ni erosionarse. Para los FLM para la vía oral, por ejemplo, el proceso de liberación sigue las siguientes etapas: (1) el jugo gástrico o intestinal permea a través de la cubierta hacia el interior; (2) el principio activo se disuelve y, si existe una cantidad suficiente, se alcanza la concentración de saturación; (3) el principio activo disuelto difunde a través de la cubierta hacia el exterior; (4) mientras permanece la concentración a saturación del principio activo, su velocidad de liberación es constante (cinética de orden cero), posteriormente, la velocidad de liberación decrece exponencialmente (cinética de orden 1). Básicamente, el agua entra y el fármaco sale. El espesor y el tipo de material que constituye la membrana afecta la velocidad a la cual los fluidos biológicos son capaces de penetrar en el sistema. Los materiales que suelen utilizarse para la elaboración de la cubierta son principalmente, polímeros como etilcelulosa, metilcelulosa, polivinilacetato, polimetilmetacrilatos, carboximetilcelulosa sódica, polietileno y diferentes ceras (Chang y Robinson, 1990). Se han publicado revisiones sobre estos sistemas por Harris y Ghebre-Sellasie (1997) y Porter (1997). c. Sistemas de bomba osmótica El sistema de bomba osmótica está compuesto por un núcleo rodeado de una membrana semipermeable que tiene un orificio de 0,4 mm de diámetro. Su núcleo consta de dos capas, una conteniendo el fármaco y otra conteniendo el agente polimérico osmótico (Ansel et al., 2005). El sistema opera bajo el principio de presión osmótica. Cuando se suministra, la membrana semipermeable permite la entrada de agua, disolviendo o suspendiendo el fármaco que está en el interior. A medida que ingresa mayor cantidad de agua, la presión en la capa osmótica aumenta y ésta fuerza o bombea la solución (suspensión) del principio activo hacia el exterior del sistema a través del orificio. En resumen, se requiere sólo un proceso, el de entrada de agua (Sáez et al., 2004). La velocidad de liberación del fármaco puede alterarse por cambio del área superficial, ancho o composición de la membrana y/o cambio del diámetro del orificio. Generalmente se utilizan como materiales de membrana: alcohol polivinilico, poliuretano, acetato de celulosa, etilcelulosa, cloruro de polivinilo. d. Sistemas de intercambio iónico Los resinatos obtenidos por intercambio contraión-fármaco a partir de resinas de intercambio iónico aniónicas o catiónicas pueden ser comprimidos, recubiertos, encapsulados, combinados con otros polímeros o suspendidos en un vehículo acuoso (Zerquera et al., 2000). La liberación de los fármacos a partir de estos sistemas requiere la presencia de iones en solución. Por esta razón, no se pueden utilizar para administraciones transdérmica, ótica u oftálmica debido a la escasa cantidad de iones presentes en estas vías de suminstro. Las vías subcutánea, intramuscular y oral, en cambio, son las más apropiadas para el suministro de fármacos mediante este tipo de sistemas. Se sabe que un aumento en el grado de entrecruzamiento de la resina reduce la capacidad de hinchamiento del complejo resina-fármaco lo que lleva a una disminución de la velocidad de disolución del fármaco contenido en dicho sistema. Otros factores que influyen en la velocidad de disolución del fármaco son el tamaño de partícula de las resinas, las interacciones hidrofóbicas y la afinidad del fármaco por la resina. Bibliografía: Anmat. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Medica. (http://www.anmat.gov.ar/medicamentos.asp, consultado el 16/09/2010) Ansel, H.C., Allen, L.V., Popovich, N.G. Solid oral Modified-Release Dosage forms and drug delivery systems. 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Ed.; Churchill Livingstone Elsevier Science Limited. España.2002; Pág. 290-305. Colombo, P., Sonvico, F., Colombo, G., Bettini, R., 2009. Novel platforms for oral drug delivery. Pharm. Research 26, 601-611. Crommelin, D.J.A. y Schreier, H. Liposomes. En: Colloidal drug delivery systems. Kreuter, J. Ed.; Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, 1994; Pág. 73-190. Harris, M.R. y Ghebre-Sellassie I. Aqueous polymeric coating for modified release oral dosage form. En: Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms, 2da ed.; McGinity, J.W. Ed.; Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, 1997; Pág. 81-100. Kaparissides, C., Alexandridou, S., Kotti, K., Chaitidou, S., 2006. Recent advances in novel drug delivery systems. J. Nanotechnology Online 2, 1-11 (http://www.azonano.com, consultado el 16/04/2010) Kreuter, J. Nanoparticles. En: Colloidal drug delivery systems. Kreuter, J. Ed.; Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, 1994; Pág. 219-342. Kshirsagar, N.A., 2000. Drug delivery systems. Indian J. 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Es Profesora Adjunta de la Universidad Nacional del Sur, Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia. Es Investigadora Asistente CONICET, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba (cambio de lugar de trabajo a la Planta Piloto de Ingeniería Química PLAPIQUI-UNS Bahía Blanca, en trámite). Programa de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica PRH-2007: Fortalecimiento de la Base Científica y la Capacidad Tecnológica en Áreas Estratégicas de la Universidad Nacional del Sur. E-mail: Esta dirección electrónica esta protegida contra spam bots. Necesita activar JavaScript para visualizarla |
